8º Fichamento

8º Fichamento

ALTERAÇÕES GENÉTICAS NA DOENÇA DE ALZHEIMER

1.      A doença de alzheimer (DA) surgiu como a mais importante doença neurodegenerativa da atualidade, atingindo grandes proporções.

2.      Dados atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos deverá ser portadora da DA. O alzheimer é a terceira causa de morte,perdendo apenas para as doenças cardiovasculares e para o câncer.

3.      As placas neuréticas (ou senis), e a neurofibrilar localizada normalmente no citoplasma perinuclear, são as principais lesões cerebrais encontradas nos pacientes com DA.

4.      A neuroquimica e a genética deixaram claro que a DA é uma doença altamente heterogênea com alterações diversas com dificuldade de se encontrar um tratamento eficaz.

A GENÉTICA da  DA

1.      Os genes se localizam em diferentes cromossomos neuropatogênica que culmine com o desencandeamento da doença.Os quatros genes são até o dia de hoje os mais importantes e mais consistente marcadores para o DA,as alterações não são suficientes para explicar todos os casos.

MARCADORES GENÉTICOS ATUAIS ApoE

1.      O reconhecimento de que alelos polimórficos da ApoE acarretam uma predisposição maior para o aparecimento da DA. Outros genes também atuam na patogênese da DA.

2.      A associação entre o alelo 4 da ApoE mostrou-se como principal fator para o desenvolvimento da doença.

APP

1.      Três genes foram identificados como responsáveis pela forma rara da DA de inicio precoce.

v  Gene da app

v  O gene PSEN1

v  O gene da PSEN2

2.      Apesar dos estudos extensivos, essa mutação só foi confirmada em alguns pacientes clinicamente diagnosticados.

3.      Estudos sugerem que a redução no nível ou atividades dos fragmentos de app,tem um papel crítico na associação da difunsão cognitiva associada a  estágios precoces da doença.

PSEN1 e PSEN2

1.      Mutações na pSEN1 são responsáveis por 18% a 50% dos casos de DA com início precoce .O outro gene homólogo, denominado PSEN2 foi identificado no cromossomo 1, e apresentou-se mutado em alguns casos de DA. Esses casos foram de extrema importância na ilucidação da patogênese de Da.sabendo-se que mutações em APP,PSEN1e PSEN2 são responsáveis por apenas 30% a 50% dos casos de herença dominante e início precoce.A DA tardio somam mais de 90% dos casos.

OUTROS GENES ENVOLVIDOS COM A DA;

1.      A disfunsão neuronal que ocorre na DA acarreta a ativação de astrócitos que levam a um aumento excessivo de expressão de S100B,que é tóxico para a células nas placas de senis.

2.      O acúmulo resultaria em pertubação na membrana plasmática causando uma alteração homeostática e excesso de entrada de cálcio nos neurônios o que contribui para a disfunção e morte neuronal. A diminuição da PLA2 e um número maior de plascas senis no cérebro dos pacientes com DA,a redução da enzima foi correlacionada a um início precoce da doença e menor idade de óbito.

3.      A placa PLA2 é expressa na maioria dos tecidos adultos,tendo o nível de expressão do mRNA mais elevado no cérebro,pulmão, fígado, coração, pâncreas e placenta. Estudos epidemiológicos e clínicos mostraram a existência da influência de drogas antiinflamatória não-esteróides na evolução da DA.

4.      Esses estudos tem dado enorme suporte para a hipótese de que o acúmulo de AB é necessário e invariante no desenvolvimento de DA.

POLIMORFISMOS EM GENES HUMANOS

1.      Os SNPs vêm ganhando grande popu laridade  como um importante marcador utilizado nas pesquisas de doenças genéticas complexas .

2.      O polimorfismos está localizado nessas regiões não codificantes e não diretamente com as características fenotípicas mais importantes e está localizada em regiões codificantes de um nucleotídeo e pode levar a uma variação aminoácido.

3.      O polimorfismos do DNA com enzimas de restrição  específicas,caracteriza o individuos como homozigotos ou para o alelo auterado ou como heterozigotos.

4.      A diferenças genéticas entre individuos têm umpapel determinante na suscetibilidade a doenças e a diferentes drogas.Estudos mostram que certos SNPs em determinados genes podem ser responsáveis pela resposta positiva ou negativa de um paciente a  uma droga.

5.      Inúmeros estudos têm mostrado associação entre diferentes genes e a DNA dando hipótese de uma doença poligênica.

Perspectivas no estudo da DA

1.      A análise de um grande número de polimorfismo (do tipo SNps,microssatélites etc...) pode ser de grande valia na busca de associação entre determinados genes e a Da.

2.      A identificação de um conjunto de genes alterados nessa doença permite eventual identificação de um conjunto mínimo de genes fundamentais para o desenvolvimento da DA.

3.      A correta identificação de um grupo importante de genes que se manifesta antes do desenvolvimento da doença é dificultada pela indisponibilidade de material biológico adequado.

4.      A busca de SNPs ou de genes com padrão de expressão alterado poderá contribuir na ilucidação da patogênese da DA.